肺泡蛋白沉積癥(pulmonary alveolar proteinosis,PAP)是臨床較少見的疾病,目前多以全肺灌洗為標準治療方案。隨著對疾病的認識,目前認為粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor,GM-CSF)自身抗體是導致特發性PAP的病因,全身或氣道局部應用GM-CSF可治療特發性PAP。本文報道1例特發性PAP,經反復全肺灌洗治療后效果不佳,聯合皮下注射GM-CSF后獲得良好療效的治療經過。

  患者男性,35歲,通訊行業工人,主訴“氣促伴咳嗽、咳痰4月”就診。外院肺活檢明確診斷為肺泡蛋白沉積癥,為進一步治療于2007.03.09日收入院。

  既往體健,吸煙史10年×20支/日,否認粉塵吸入史。

  CT示雙肺透過度減低,散在斑片狀、片狀及云絮狀磨玻璃影,左下肺為著(圖1 A);血氣分析示 PH 7.46,PCO2 30mmHg,PO2 44mmHg,SaO2 83%(未吸氧);肺功能示用力肺活量(FVC,forced vital capacity)實際值/預計值(Act/Pre)為88.0%,一氧化碳彌散量(TLCO,transfer factor of the lungs for carbon monoxide) Act/Pre 為41,7%?;颊哂?007.03.13日及2007.03.22日先后接受右肺及左肺全肺灌洗,術后患者臨床癥狀、影像學(圖1 B)及肺功能較前均有明顯好轉,血氣分析示PH 7.42,PCO2 38mmHg,PO2 77mmHg,SaO2 95%(未吸氧);肺功能示FVC Act/Pre為99.6%,TLCO Act/Pre 為65.0%。

 圖1 第一次灌洗前(A)與灌洗后(B)胸部CT(隆突水平)

  2008.11.07日患者因“咳嗽、咳痰、胸悶加重1月”再次入院。CT示兩肺彌漫云絮樣高密度影,較2007年入院時明顯增多(圖2 A);血氣分析示PH 7.43,PCO2 38mmHg,PO2 50mmHg,SaO2 86%(未吸氧);肺功能示FVC Act/Pre78.5%,TLCO Act/Pre 38.2%?;颊哂?/SPAN>2008.11.12日接受雙肺灌洗,術后患者臨床癥狀、影像學(圖2 B)及肺功能改善,血氣分析示PH 7.41,PCO2 43mmHg,PO2 80mmHg,SaO2 96%(未吸氧);肺功能示FVC Act/Pre82.1%,TLCO Act/Pre 48.1%。

圖2 第二次灌洗前(A)與灌洗后(B)胸部CT(隆突水平)

  2009.02.24日患者因“咳嗽、咳嗽、胸悶癥狀加重1月”第三次入院。CT示兩肺彌漫性磨玻璃樣及云絮樣高密度影,兩下肺野明顯,較2008年入院時病變明顯進展(圖3 A);血氣分析示PH 7.44,PCO2 36mmHg,PO2 55mmHg,SaO2 89%(面罩吸氧,FiO2 50%);患者口唇紫紺,喘息嚴重,未行肺功能檢查?;颊哂?009.02.26日及2009.03.03先后行右肺及左肺灌洗,術后患者臨床癥狀、影像學(圖3 B)均有改善,血氣分析示PH 7.44,PCO2 35mmHg,PO2 52mmHg,SaO2 88%(未吸氧),氧分壓仍較低,灌洗效果不滿意 。

圖3 第三次灌洗前(A)與灌洗后(B)胸部CT(隆突水平)

  由于患者已多次行全肺灌洗,但癥狀及影像學顯示病變較前不斷進展,第三次全肺灌洗后效果較前兩次明顯下降,血氣分析示灌洗后PO2 仍低于60mmHg。查閱國外文獻后建議患者使用GM-CSF進行治療,患者接受建議,院外自購藥物GM-CSF(150mg/支),皮下注射150mg qd,連續使用30天?;颊咦杂X胸悶等癥狀明顯好轉,但認為每日行皮下注射較為繁瑣,藥物用完后自行停止治療。

  2010.04.21日患者返回我院復查,無任何胸悶、憋氣等主訴。CT示雙肺彌漫性磨玻璃樣及云絮樣高密度影幾乎完全消失,較前明顯好轉(圖4);血氣分析示PH 7.39,PCO2 41mmHg,PO2 95mmHg,SaO2 97%(未吸氧);肺功能示FVC Act/Pre為106.2%,TLCO Act/Pre 為78.7%。

圖4 使用GM-CSF后胸部CT(隆突水平)

  各次治療前后患者的血氣分析及肺功能相關參數見表1。

*:第三次灌洗前血氣分析值為面罩吸氧(FIO2 50%)條件下;余血氣分析值均為未吸氧狀態下。FVC=forced vital capacity,用力肺活量; TLCO=transfer factor of the lungs for carbon monoxide,一氧化碳彌散量

  討論

  PAP是臨床較少見的一類疾病,1958年由Rosen等[1]第一次描述,以肺泡表面活性物質過度沉積進而導致進行性呼吸功能下降為特點。隨著對PAP病因的認識[2-4],對該疾病的分類也越來越明確,目前將其主要分為特發性PAP,先天性PAP及繼發性PAP[4],其中超過90%的PAP患者為由于不明病因導致的特發性疾病,而非家族遺傳。

  本病的治療方案一般選擇全肺灌洗,經全肺灌洗后大部分病人的病情可改善[5, 6],但肺泡表面活性物質的再次沉積通常需要進行周期性灌洗并可能伴隨疾病的不斷進展。另外,全肺灌洗的高風險及高花費也是需要考慮的因素。本患者三年內接受了多次全肺灌洗,住院費用共計54606.01元,且最終灌洗效果不滿意。由于本病好發于40歲左右男性[4],尋找積極的治療方案對延長其生存周期,提高生活質量非常重要,這也是我們為該患者積極查閱文獻,最后推薦使用GM-CSF的根本原因。

  1994年,Dranoff G等[7]利用基因敲除小鼠建立PAP動物模型,第一次對PAP的病因進行了初步探討,發現其血清中缺乏GM-CSF。隨后,學者們針對GM-CSF,進行了多方面研究,發現特發性PAP患者的肺泡灌洗液及血清中GM-CSF自身抗體的水平高于正常人或其他肺疾病患者[8],這些抗體中和了GM-CSF的生物活性,降低了需GM-CSF參與的巨噬細胞介導的肺泡表面活性物質的清除,導致了此類患者的肺部表現[9-16]。

  1999年,Reed JA等[13]在PAP小鼠模型上的研究顯示吸入GM-CSF可以治療PAP?;谑箢惖臄祿?,GM-CSF治療被應用于PAP患者。不同文獻報道初始劑量不同(5mg/kg/d [17],8 mg/kg/d [18],125mg bid [19]等,對療效不明顯者可增加劑量,對療效穩定者也可遞減劑量),療程不等(數周-數月),總有效率不同(約40%-90%),但均未發現明顯毒副作用。如病情復發,再次治療時可選用同等劑量的藥物治療。本患者初始劑量為150mg qd,療程為1月,效果良好,且1年后隨訪無復發。有學者認為,與全肺灌洗相比,使用GM-CSF副作用發生率低,簡便經濟,對于一些患者,GM-CSF可以作為PAP患者的一線治療方案[20, 21]。

  關于GM-CSF的使用方法,目前主要有系統應用(皮下注射)和局部應用(吸入)兩種方案。2005年,日本學者對PAP患者進行了吸入GM-CSF的 I 期臨床實驗[22],結果顯示在臨床、影像、細胞學及生化指標上均有明顯提高,并且無相關副作用;隨后又進行了多中心的 II 期臨床實驗,結果顯示總有效率62%,沒有發生明顯副作用,因此認為吸入GM-CSF是治療特發性PAP的一種安全、有效且能維持療效的方法[23]。2006年,Wylam ME等[24]對吸入GM-CSF治療特發性PAP的一項回顧性研究顯示,12例病人除1例病人外,所有病人均有治療有效。盡管這項回顧性研究并沒有刻意與其他形式的治療進行比較,但看起來吸入GM-CSF的方法比皮下注射效果要好,而且可以使系統在最低劑量下達到局部的治療效果。

  但吸入GM-CSF的方法并非適合所有特發性PAP患者。Yamamoto H等[19]發表了一例嚴重特發性PAP接受吸入GM-CSF治療后無效的病例報道,而全肺灌洗后再序貫吸入GM-CSF則產生了明顯的癥狀和影像學改善。分析認為,盡管吸入方法相對簡單并且能直接作用于肺表面,但對于嚴重PAP,由于肺泡表面活性物質的大量沉積導致肺泡表面吸收能力很差,難以產生療效;而系統應用GM-CSF能夠回避肺泡表面吸收的問題,因此更具優勢。

  本例患者第三次入院時,無論從臨床表現、實驗室檢查還是胸部影像來看,均顯示病情較重,推測肺泡表面活性物質的沉積也較重,因此對該患者而言,皮下注射的系統用藥方式要比吸入用藥更有利于藥物發揮作用。另外有報道稱,GM-CSF吸入治療的有效性與藥物劑型、選用的霧化裝置及治療時間等也存在相關性[25]。因此,如果病人在院外進行序貫治療,皮下注射的用藥方式更加可靠。對于一些病變程度可能影響吸入藥物局部作用的患者,如果其堅持選用吸入方式,可以先進行全肺灌洗,減輕肺泡表面活性物質的沉積,再聯合吸入療法,也許會提高治療效果。

  另外,同樣的GM-CSF治療方法對不同特發性PAP患者的治療效果存在差異。有學者研究發現,成人特發性PAP患者在合成和分泌GM-CSF或GM-CSF受體方面沒有明顯的細胞學缺陷,那么,問題可能存在于患者體內的GM-CSF自身抗體水平上[26]。因此,對接受GM-CSF 治療的患者進行血清或肺泡灌洗液中GM-CSF 抗體水平的持續定量可以指導治療并了解預后。由于檢驗手段的限制,本患者在使用CM-CSF之前并未進行血清學或肺泡灌洗液中GM-CSF抗體水平的檢測,但幸運的是,該患者的治療效果較好,未出現明顯不良反應,其遠期效果尚需長期隨訪觀察。

疑難病案文集——肺泡蛋白沉積癥1例

資源中心

本網站由阿里云提供云計算及安全服務
99精品国产自在自线-在线观看